臨床前藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在體外2.2.15細胞模型中樂復(fù)能具有顯著抑制HBV復(fù)制作用。以拉米呋啶和干擾素α2b為陽性對照藥，用實時熒光定量PCR法（Taqman探針法）觀察樂復(fù)能對HepG2.2.15細胞培養(yǎng)上清和細胞中HBV DNA含量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，樂復(fù)能高、中、低濃度都有抑制HepG2.2.15上清和細胞中HBV DNA拷貝數(shù)的效果，并呈劑量依賴關(guān)系，抑制強度與國際公認的化學(xué)藥拉米呋啶相似。干擾素α2b高濃度有效果，低濃度無抑制作用。樂復(fù)能的作用強于干擾素α2b。
2010年3月，在北京佑安醫(yī)院正式啟動在慢性乙型肝炎患者的Ⅰ期臨床試驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)樂復(fù)能治療慢性乙型肝炎患者安全耐受性良好，同時顯示有明確的抗病毒作用，10μg 或20μg劑量之間未表現(xiàn)明顯的安全性或初步療效的差異。藥效動力學(xué)分析結(jié)果提示樂復(fù)能可提高2’,5’-OAS水平，反映了樂復(fù)能抗病毒的作用機制之一。
隨機、雙盲、對照、多中心治療慢性乙型肝炎的臨床試驗于2010年6月啟動。臨床試驗結(jié)果顯示，樂復(fù)能對血清HBeAg陽性的慢性乙型肝炎有顯著療效，在血清HBeAg轉(zhuǎn)陰方面表現(xiàn)突出。延長用藥時間可提高療效，停藥后療效比較穩(wěn)定并有后續(xù)療效。
（1）慢性乙型肝炎的Ⅰ期臨床試驗
本研究的目的是評價樂復(fù)能的安全性，觀察慢性乙型肝炎患者單次和連續(xù)肌肉注射不同劑量樂復(fù)能后藥效動力學(xué)參數(shù)，為臨床給藥方案提供科學(xué)依據(jù)。觀察不同劑量樂復(fù)能對慢性乙型肝炎的初步療效。
采用單中心、隨機、開放性的研究方法，受試者簽署知情同意書并經(jīng)過篩選合格后入組本試驗，按照入組的先后順序得到隨機號后進行分組，并接受相應(yīng)組別的試驗藥物的給藥方案進行治療和隨訪觀察。
研究結(jié)果表明，樂復(fù)能治療慢性乙型肝炎患者安全耐受性良好，具有明確的抗病毒作用，10μg 或20μg劑量之間未表現(xiàn)明顯的安全性或初步療效的差異。因為樂復(fù)能每次肌肉蛋白質(zhì)總劑量（10或20微克）極小，在蛋白質(zhì)吸收進入血液循環(huán)后，其蛋白質(zhì)濃度已低于目前任何血液蛋白質(zhì)定量檢測方法的閾值，無法進行藥代動力學(xué)試驗，退而使用免疫功能激合的代謝物檢測，作為間接觀察指標。藥效動力學(xué)分析結(jié)果提示重組高效抗腫瘤抗病毒蛋白注射液(樂復(fù)能)可顯著提高血2’,5’-OAS水平，反映了樂復(fù)能抗病毒的作用機制之一。
（2）治療慢性乙型肝炎的Ⅲ期臨床試驗
本研究為樂復(fù)能治療慢性乙型肝炎的隨機、雙盲、陽性對照、多中心臨床研究，研究目的：（1）評價重組高效抗腫瘤抗病毒蛋白注射液治療慢性乙型肝炎的有效性、安全性。（2）在12周的隨機、雙盲和陽性對照治療的基礎(chǔ)上延長用藥，觀察研究藥物的長期療效及安全性情況。
因為我們選擇了進行優(yōu)效試驗：即受試藥樂復(fù)能療效在試驗設(shè)定的觀察終點，世界公認的乙肝治療指標（主要觀察指標），必須比對照藥效果好，呈現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)認可的顯著差異。按優(yōu)效試驗指導(dǎo)原則，結(jié)合雙盲試驗設(shè)計，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)計算后的受試者人數(shù)必須超過300個（150對），我們最終入組360例受試者，試驗組和對照組各入選180例。
報送原國家食藥監(jiān)總局（SFDA）的研究結(jié)果表明，通過國際上公認最嚴格的隨機、雙盲、對照研究，樂復(fù)能治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎受試者12周，主要療效指標血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率達27.11%，顯著優(yōu)于對照品普通干擾素（16.17%）（P=0.0145）。在盲態(tài)下進一步開放治療12周時，試驗組的血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率升至41.30%。停藥隨訪12周，試驗組血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率為48.15%。在主要研究者進行的停藥4年以后的隨訪，受試者血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率進一步改善。結(jié)果表明：樂復(fù)能對血清HBeAg陽性的慢性乙型肝炎有顯著療效，在血清HBeAg轉(zhuǎn)陰方面表現(xiàn)突出，延長用藥時間可提高療效，停藥后療效比較穩(wěn)定并有后續(xù)療效。
樂復(fù)能應(yīng)用期間的不良反應(yīng)與普通干擾素相似，均為免疫治療蛋白藥物對免疫調(diào)節(jié)的常見反應(yīng)。主要包括常見的發(fā)熱、頭痛、惡心、關(guān)節(jié)疼痛和食欲下降等癥狀，其他常見不良反應(yīng)包括外周血中性粒細胞的下降等。無嚴重不良事件（SAE）發(fā)生，顯示臨床用藥的安全性好。
郵箱：pvchina@genova.cn
熱線：400-990-1766（手機座機均可撥打）
